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彭永德/张晨虹/丁晓颖等NC：肠道菌群特征预测纤维控糖获益，助糖尿病前期精准营养Nature Communications——[15.7]
① 科学问题与试验设计：本研究针对糖尿病前期人群对干预响应的个体差异难题，开展了一项纳入802名受试者的多中心随机对照试验，旨在评估肠道微生物组特征对膳食纤维干预疗效的预测价值。② 核心发现与临床价值：研究揭示了肠道微生物组是决定膳食纤维干预疗效的关键因素，证明了基于菌群特征的精准营养干预可显著改善特定亚群的血糖稳态。③ 多变量聚类特征：事后分析识别出4个代谢状态迥异的亚群，其中亚群3和4表现出特定的代谢紊乱特征及较低的菌群网络稳定性，而亚群1和2则呈现不同的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗水平。④ 菌群驱动的疗效差异：膳食纤维干预显著改善了亚群3的空腹血糖和亚群4的HbA1c及肝酶水平，该获益伴随着狄氏副拟杆菌等有益菌的特异性富集及短链脂肪酸产生菌的增加。⑤ 预测模型构建与验证：利用LightGBM机器学习算法筛选出44个基线微生物特征，构建了微生物-纤维评分（MFS），并在两个独立队列中成功验证了其预测个体血糖获益的准确性。⑥ 精准医学应用前景：该研究表明菌群特征决定干预响应，为糖尿病前期的个性化营养治疗提供了可临床转化的无创评估模型。
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Gut microbiome predicts personalized responses to dietary fiber in prediabetes: a randomized, open-label trial
2025-12-13 , doi: 10.1038/s41467-025-66498-x
丁丽丽/黄文栋/杨莉/陶枫等NC：五味子酯甲重塑"菌群-免疫-神经"轴，燃脂抗肥胖Nature Communications——[15.7]
① 研究背景与模型构建：本研究旨在阐明五味子酯甲（Sin A）改善肥胖的具体机制，利用饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型，结合多组学分析、粪菌移植及多种基因修饰小鼠进行探究。② 核心发现与科学价值：研究发现Sin A通过“肠道菌群-胆汁酸-免疫-神经”轴，重塑脂肪组织微环境并促进产热的跨系统调控机制，为肥胖治疗提供了新的天然产物干预策略。③ 重塑菌群与代谢谱：Sin A显著抑制了肠道中产胆盐水解酶（BSH）细菌（特别是 L. johnsonii 和 L. reuteri）的丰度，导致血清中结合型胆汁酸（如TβMCA）水平显著升高。④ 解析分子信号通路：积累的TβMCA作为配体激活巨噬细胞TGR5受体，通过cAMP-PKA轴促进CREB磷酸化，p-CREB直接结合于 Stat6 启动子区域并诱导M2型巨噬细胞极化。⑤ 介导神经免疫互作：极化的M2型巨噬细胞分泌SLIT3蛋白，作用于脂肪组织交感神经末梢的ROBO1受体，激活CaMKII信号并促进去甲肾上腺素释放，进而驱动白色脂肪米色化及产热。⑥ 验证关键靶点功能：利用髓系特异性 Tgr5 敲除、Stat6 敲除及脂肪组织特异性 Slit3 或 Robo1 敲低小鼠，证实了该信号轴在Sin A介导的抗肥胖效应中具有不可或缺的作用。
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Schisantherin A interacts with gut bacteria to stimulate adipose tissue thermogenesis in obese mice via a TGR5‒p-CREB‒STAT6 signaling pathway
2025-12-11 合法配资开户, doi: 10.1038/s41467-025-67172-y
于君/黄子隽等NC：靶向"橡皮擦"ALKBH5，削弱大肠癌干细胞，克服化疗耐药Nature Communications——[15.7]
① 研究背景与设计：本研究聚焦m6A去甲基化酶 ALKBH5 在结直肠癌（CRC）干细胞中的作用，结合临床样本、基因工程小鼠及多组学测序进行解析。② 核心发现与意义：揭示 ALKBH5 通过“m6A-FAM84A-Wnt”轴维持干细胞特性及化疗耐药，确立其为克服CRC耐药的潜在治疗靶点。③ 临床相关性分析：临床数据表明 ALKBH5 表达与干性标记物 LGR5 和 CD133 呈正相关，高表达 ALKBH5 预示患者化疗反应差及预后不良。④ 体内功能的验证：利用肠道干细胞特异性 Alkbh5敲入及敲除小鼠模型，证实该基因过表达显著加速化学诱导的成瘤，而缺失则抑制肿瘤发生。⑤ 上游表观机制：ALKBH5去除 FAM84A mRNA上的m6A修饰，阻碍阅读蛋白IGF2BP1的识别与结合，导致 FAM84A mRNA稳定性降低并降解。⑥ 下游通路激活：FAM84A蛋白通过招募破坏复合物促进β-catenin降解，其表达下调解除了对Wnt/β-catenin通路的抑制，从而增强干细胞自我更新。⑦ 转化治疗应用：开发纳米颗粒递送小干扰RNA（VNP-siALKBH5），联合奥沙利铂或5-FU治疗，在体内外实验中均实现了对耐药肿瘤的协同杀伤。
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Targeting of the m6A eraser ALKBH5 suppresses stemness and chemoresistance of colorectal cancer
2025-12-13 , doi: 10.1038/s41467-025-67502-0
刘天舒等：ARID1A/TP53双突变肠癌新克星，WEE1抑制剂利用合成致死精准打击Advanced Science——[14.1]
① 背景与实验设计：本研究聚焦ARID1A/TP53共突变的结直肠癌，通过GDSC2数据库挖掘、CRISPR基因编辑模型、小鼠异种移植瘤及临床试验，系统评估WEE1抑制剂的疗效。② 核心发现与意义：ARID1A/TP53共突变是WEE1抑制剂的合成致死生物标志物，二者同时缺失导致肿瘤细胞对细胞周期检查点阻滞高度敏感。③ 复制压力机制：ARID1A缺失导致基因组R-loop异常积累并引发严重的复制压力，在WEE1受抑导致G2/M期检查点失效的情况下，触发不可逆的DNA损伤。④ 转录调控机制：ATAC-seq等多组学分析揭示ARID1A缺失降低了转录因子ATF3的染色质开放性及转录水平，进而抑制P53/UV反应通路并削弱DNA修复能力。⑤ 临床个案验证：一项I/II期临床试验中，一名携带ARID1A/TP53共突变的晚期结直肠癌患者接受WEE1抑制剂SC0191联合贝伐珠单抗治疗后，实现了肝转移灶消退。⑥ 联合增效策略：全基因组CRISPR筛选发现AKT2敲除可增敏WEE1抑制剂，验证了联合使用AKT抑制剂可通过非R-loop依赖机制显著增强抗肿瘤疗效。
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Targeting WEE1 in ARID1A/TP53 Concurrent Mutant Colorectal Cancer by Exploiting RLoop Accumulation and DNA Repair Deficiencies
2025-11-30 , doi: 10.1002/advs.202512074
山长亮等：代谢酶HPD跨界"兼职"，核内修饰RNA助肠癌避开铁死亡Advanced Science——[14.1]
① 研究背景与设计：本研究针对 m6A 修饰酶谱的未解之谜，利用结直肠癌模型及生化实验，探究酪氨酸代谢酶 HPD （4-羟基苯丙酮酸双加氧酶）的非代谢功能及其调控肿瘤铁死亡的机制。② 核心发现与意义：研究首次鉴定 HPD 为独立于 METTL3-METTL14 复合体的新型核内 RNA m6A 甲基转移酶，揭示其通过表观遗传机制抑制铁死亡，为结直肠癌治疗提供新靶点。③ HPD核定位与修饰功能：发现 HPD 定位于细胞核斑点并与 RNA 加工因子共定位，其表达水平与 m6A 丰度正相关，敲低 HPD 显著降低核内 mRNA 的 m6A 修饰水平。④ 独立催化机制解析：HPD 利用保守的 CMI 基序和 SAM 结合位点（H183/H266）发挥甲基转移酶活性，该过程不依赖 METTL3 复合体，且与其酪氨酸代谢活性共享活性口袋。⑤ 靶点识别与修饰模式：eCLIP-seq 证实 HPD 特异性结合经典 RRACH 基序，直接对 SLC7A11 和 GPX4 mRNA 进行 m6A 修饰，从而增强这些抗铁死亡基因的转录本稳定性。⑥ 铁死亡调控机理：HPD 介导的 m6A 修饰上调了 SLC7A11/GPX4 蛋白表达，维持细胞内 GSH 水平并减少脂质过氧化，从而保护癌细胞免受铁死亡诱导剂杀伤。⑦ 临床价值与药物干预：HPD 甲基转移酶活性是结直肠癌增殖的关键驱动力，老药尼替西农可作为 HPD 活性抑制剂，在类器官及 PDX 模型中有效诱导铁死亡并抑制肿瘤生长。
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HPD is an m6A Methyltransferase that Protects Colorectal Cancer Cells from Ferroptotic Cell Death by m6A Methylating SLC7A11/GPX4
2025-11-29 , doi: 10.1002/advs.202508541
陈浩/沙卫红/段重阳等NC：9种蛋白标志物，可提前16年预警克罗恩病发病风险Nature Communications——[15.7]
① 研究背景与设计：本研究基于 UK Biobank 前瞻性队列（52,896人），利用 Olink 技术测定2,736种血浆蛋白质，结合机器学习构建克罗恩病（CD）的长期风险预测模型。② 核心发现与意义：筛选出以 CD274 (PD-L1)、CHI3L1 为核心的9种蛋白标志物，该模型预测 CD 发病的 AUC 达 0.76，且能提前16年识别风险，效能显著优于现有临床模型。③ 模型验证与普适性：研究在 EPIC-Norfolk 队列（AUC 0.73）及中国南方横断面队列（AUC 0.79）中完成了外部验证，证实了模型在不同种族和人群中的稳健性与普适性。④ 生物学通路机制：富集分析揭示关键蛋白主要参与免疫应答、细胞因子受体相互作用及 TNF 信号通路，反映了 CD 确诊前早已存在的亚临床免疫紊乱。⑤ 风险分层与预警：模型成功实现了风险分层，高风险人群的 CD 发病率是低风险人群的 4.23 倍，为在临床症状出现前的早期筛查提供了极长的时间窗口。⑥ 临床关联与干预：关键蛋白水平与吸烟、肥胖、不良饮食等可改变的生活方式因素显著相关，提示针对高危人群进行早期生活方式干预的潜在价值。
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Plasma proteomic profiles identify biomarkers predicting Crohn's disease up to 16 years before onset
2025-12-12 , doi: 10.1038/s41467-025-66483-4
粪便钙卫蛋白新标准：识别克罗恩病"潜伏期"高危人群Gut——[25.8]
① 研究背景与设计：作为PIONIR预防试验的前置筛查研究，本研究对950名无症状克罗恩病（CD）一级亲属进行粪便钙卫蛋白（FC）筛查及内镜验证，旨在构建疾病临床前阶段的筛查框架。② 核心发现与意义：研究提出基于FC水平的“潜在CD前期”与“症状前CD”分层标准，证实FC持续升高是识别高危亲属及指导预防性干预的有效生物标志物。③ 人群分层特征：筛查发现19%的受试者FC呈持续性升高（>70 μg/g），其中2.7%确诊为症状前CD，17.9%被归类为存在非特异性炎症改变的“潜在CD前期”阶段。④ 阈值预测效能：FC > 225 μg/g能高效预测症状前CD（AUC 0.97，特异性94%），而FC 70–225 μg/g区间则有效界定了生物学活动已启动但尚未进展为显性疾病的中间阶段。⑤ 重复检测价值：单次FC升高者中有22%在复测时恢复正常，且检测间存在显著变异（ICC 0.72），强调了预防试验入组前必须进行至少两次FC检测以排除假阳性。⑥ 临床转化启示：确立了以FC 70–225 μg/g作为“潜在CD前期”预防干预窗口的策略，填补了无症状高危人群临床前分期标准的空白。
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Preclinical stages of Crohn's disease defined by faecal calprotectin in asymptomatic first-degree relatives: screening framework for prevention trials
2025-12-11 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-336368
Cell子刊：肺菌群动态变化，揭示肺炎感染进展和预后Cell Host and Microbe——[18.7]
① 多组学队列研究设计：整合248例重症肺炎患者支气管肺泡灌洗液的16S、宏基因组及宏转录组数据，构建高分辨率肺部微生态动态图谱。② 核心发现：揭示肺菌群结构与宿主基因协同变化，证明微生物群状态的演替路径驱动肺炎进展与临床预后。③ 四种肺菌群状态分型：鉴定出皮肤样、混合型、葡萄球菌属主导及口腔样四种“肺型”（肺菌群状态），其中皮肤样状态最稳定，口腔样状态与吸入因素强相关。④ 微吸入致病机制解析：MDNP失调评分（感染特异性肺菌群失调评分）与唾液淀粉酶及细菌负荷正相关，证实口腔微生物微吸入驱动肺菌群失调及中性粒细胞活化。⑤ 功能基因与耐药特征：重症肺炎中金黄色葡萄球菌耐药基因mecA显著富集，生物膜相关purL及氮代谢基因丰度发生特异性改变。⑥ 宿主免疫应答互作：口腔样状态关联肺泡巨噬细胞IL1B、NFKB2及NINJ1表达上调，提示菌群通过激活Th17分化及中性粒细胞招募诱导宿主反应。⑦ 临床预后预测价值：不同菌群状态具有特异性临床转归，口腔样状态虽炎症强烈，但在医院获得性肺炎中预示较好疗效，挑战单一病原体观念。
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Transitions in lung microbiota landscape associate with distinct patterns of pneumonia progression
2025-12-10 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.011
NC：大规模分析揭示不吸烟肺癌"极低菌量"特征，且无临床相关性Nature Communications——[15.7]
① 研究背景与设计：针对从不吸烟肺癌（LCINS）微生物组作用不明的现状，本研究对940名患者的4090份组织及血液样本进行了16S、WGS及RNA-seq多组学测序与严格去污染分析。② 核心发现与意义：研究证实LCINS肺组织具有极低微生物生物量，且微生物组构成与患者临床特征、基因组变异及生存期无具有临床意义的关联。③ 菌群丰度特征：研究发现样本细菌载量极低，显著低于既往PCAWG数据，主要由变形菌门和放线菌门组成。④ 肿瘤微环境差异：RNA-seq数据显示，与癌旁正常组织相比，肿瘤组织中棒状杆菌属等共生菌的相对丰度显著降低。⑤ 临床关联缺失：在校正批次效应后，肺部及血液微生物组的多样性或组成与肿瘤分期、组织学亚型、生存期及亚裔/欧裔遗传背景均无稳健关联。⑥ 基因组互作分析：研究未发现微生物组特征与宿主肿瘤的驱动突变（如EGFR等通路基因）或体细胞突变印记之间存在显著相关性。⑦ 结论与科学价值：这项大规模阴性结果研究挑战了微生物组驱动LCINS进展的假说，提示该领域未来研究需更谨慎对待低生物量样本的污染问题。
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Microbiome analysis of 940 lung cancers in never-smokers reveals lack of clinically relevant associations
2025-12-12 , doi: 10.1038/s41467-025-66780-y
Lancet：质子治疗口咽癌，生存率提升与毒性降低的双重获益Lancet——[88.5]
① Ⅲ期试验设计背景：本研究在美国21个中心纳入440例III-IV期口咽癌患者，随机分配接受调强质子治疗（IMPT）或调强放疗（IMRT）联合全身治疗。② 生存获益显著优效：IMPT在3年无进展生存率上非劣于IMRT，且显著降低了42%的死亡风险，5年总生存率高达90.9%（IMRT组为81.0%）。③ 疾病控制效果相当：两组在局部复发、区域复发及远处转移率方面均无统计学差异，证实了质子治疗在肿瘤控制上的等效性。④ 严重毒性大幅降低：IMPT组显著减少了严重淋巴细胞减少、吞咽困难及口干症的发生，且胃造瘘管依赖率较IMRT组降低了约13%。⑤ 长期生存机制分析：IMRT组观察到更多的治疗相关死亡及疾病进展后死亡，提示IMPT的生存优势可能源于其对正常组织的保护及长期毒性的降低。⑥ 确立治疗新标准：基于优越的生存结局与安全性数据，研究建议将IMPT确立为晚期口咽癌患者新的标准治疗方案。
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Proton versus photon radiotherapy for patients with oropharyngeal cancer in the USA: a multicentre, randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trial
2025-12-11 , doi: 10.1016/S0140-6736(25)01962-2
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